原发性免疫球卵白A肾病（IgAN肾病），也称为Berger病，是一种严重的、免疫复合物介导的本身免疫性肾脏疾病，是宇宙肾小球肾炎最常宥恕因，其特征为IgA免疫复合物在肾小球系膜区千里积后导致炎症。原发性IgAN说明模式各样。一种说明为反复血尿发作，常与病毒感染关系，无卵白尿或仅有幽微卵白尿，肾功能遥远稳固。另一种说明为捏续性卵白尿，常伴有高血压和/或肾小球滤过率（GFR）缩短，患此种IgA肾病患者具有进展为临了期肾病（ESRD）的风险，需要治愈。手脚常见的原发性肾小球疾病，IgA肾病约占35%至50%，中国有约500万潜在患者，已确诊有100万患者，每年新会诊数目为10万。遥远以来，IgA肾病衰败特异性治愈有打算，加上患者发病年齿较轻，预后欠安，患者易进展至临了期肾病。当今尚无针对IgAN的最好治愈计谋。
布地奈德是一种强效糖皮质激素（GCS），盐皮质激素活性较弱。布地奈德的免疫欺压和抗炎特点使其自1981年以来便被批准上市以来，用于治愈呼吸系统疾病以及炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）。布地奈德首过代谢效应较高，可酿成GCS活性极低的代谢产物，从而缩短对全身的作用进度。NEFECON是一种布地奈德口服缓释胶囊制剂，通过将延伸胶囊崩解与活性物资布地奈德在回肠中的捏续/延长开释相伙同，将布地奈德定向开释到靶向免疫组织（派尔纠合淋讨好）密集的回肠中，展望会产生局部药理学作用，并欺压回肠粘膜中产生IgA抗体B细胞的活化、增殖和分化，进而减少Gd-IgA1的产生和参预血液轮回，有望减少肾小球系膜区千里积和缩短发生肾炎和肾功能衰败的风险。与使用全身皮质类固醇治愈比较，全身性泄漏进度更低[1]。
NEFECON于2021年12月15日得到FDA加快批准，是好意思国首个适用于缩短原发性IgAN成东说念主卵白尿快速进展风险的治愈才调。2022年7月15日，欧洲药品处分局授予KINPEYGO®有条目上市许可，用于治愈有疾病快速进展风险的成东说念主原发性IgAN。2023年11月24日，国度药监局认真批准靶向药布地奈德肠溶胶囊NEFECON®在我国的新药上市许可请求，使其成为中国首个且惟一获批的IgA肾病治愈药物，填补临床治愈空缺。
本文将伙同联系指导原则和文件盘问，详备阐发布地奈德肠溶胶囊东说念主体生物等效性考研的一般谈判，对本品东说念主体生物等效性盘问的多少要道联想进行探讨，旨在为此类居品的仿制和注册申诉提供参考。
二、品种基本情况通用称号：布地奈德肠溶胶囊
英文称号：Budesonide Enteric Capsules
化学结构式：
规格：4 mg
适应症：
适用于治愈具有进展风险的原发性免疫球卵白A肾病（IgAN）成东说念主患者，缩短卵白尿水平。一般来说，这类患者的尿卵白肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。
三、处方工艺、理化性质与溶出情况1、理化性质
2、制剂缓释特征[3]
本品聘请靶向迟释（TARGIT™专利独到的pH明锐型肠溶包衣）+捏续缓释（三层包衣微丸）双重立异，该时代可使活性因素通过胃肠说念而不被瓦解或给与，大要使胶囊靶向抵达回肠结尾派尔纠合淋讨好（病灶）再开释微丸。其中，制剂最外层的胶囊壳型的肠溶包衣展望在pH6.8时在小肠远端的位置融解，胶囊壳融解后，三层包衣微丸捏续稳固开释布地奈德，因此使其具有独到的迟释温雅释双重立异工艺。
图1 布地奈德肠溶胶囊工艺特征
3、溶出条目
根据Tarpeyo制剂审评讲述，本品保举的溶出条目为耐酸2小时后在pH6.8的缓冲液中进行检会，保举聘请浆法100rpm条目，况兼需加多千里降片。
图2 溶出条目[6]
根据联系盘问[4]，对当今海外上市的四种布地奈德的缓释/肠溶剂型的溶出作念了盘问和汇总，在法式USP溶出才调中，布地奈德肠溶胶囊耐酸2 h后无明显碎裂，在参预pH6.8的缓冲介质后1小时发生胶囊融解和布地奈德的开释。布地奈德在相对较短的时候内开释，从约1小时运转，到3小时完成。因此pH6.8介质为肠溶包衣融解的临界pH条目，提议在该条目下充分评估制剂的溶出各别。
图3 布地奈德缓释/肠溶剂型在pH6.8缓冲液的溶出（耐酸后）
四、生物等效性评价当今FDA针对布地奈德肠溶胶囊（4 mg）依然发布了仿制药生物等效性盘问临床考研指导原则，于2022年11月颁布了《布地奈德肠溶胶囊生物等效性盘问时代个药指导原则（草案）》[5]。国度药品监督处分局于2024年09月06发布的《化学仿制药尚未发布参比制剂目次（第八十六批）（征求主意稿）》将本品未入口原研（Tarpeyo）列为参比制剂，本文将伙同个药指导原则对本品生物等效性盘问的要道联想作念出联系的保举。
1、盘问类型
FDA个药指导原则提议聘请两制剂、两周期、两序列交叉联想，以单次4 mg的给药剂量进行空心和餐后条目下单次给药的东说念主体生物等效性盘问，同期若请求东说念主大要提供其在个体内的高变异把柄，则可聘请叠加交叉联想进行生物等效性评价。
本品在肠说念局部给与后仅约~10%参预血液轮回，全身泄漏量低，且在肝脏和肠说念中履历明显的代谢，根据原研审评讲述[6]，本品口服给与后，体内的Cmax和AUC具有极高的个体内变异进度，个体内变异通盘分离为65%和35.2%（见图4），因此叠加交叉联想更妥贴用来评价本品生物等效性，叠加交叉联想可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定法式在80.00%~125.00%的基础上妥贴放宽，此联想有益于正确评估制剂各别，缩短参比制剂的高变异导致各别误判的风险。
图4 Tarpeyo原研review
关于空心考研来说，FDA指导原则要求评价AUC4-t、AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，并将AUC0-4手脚因循两制剂疗效可比的次要宗旨。针对餐后考研来说，要求评价AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，况兼将AUC0-4和AUC4-t手脚因循两制剂疗效可比的次要宗旨。本品因联想为回肠结尾定位开释，能以完好的形态通过胃内，空心条目下口服后约4小时体内才能检测出来血药浓度，因此谈判局部的泄漏量和疗效更为联系，因此针对AUC的分段评价宗旨关于本品的生物等效性盘问也至关进犯。
2、血样会聚
健康受试者单次口服布地奈德肠溶胶囊16 mg后，Tlag（min，max）中位数为3.1小时（0，6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5，10）。布地奈德肠溶胶囊的半衰期（t1/2）为5.0至6.8小时。原研而已以及文件盘问中药代能源学参数及药物血药浓度-时候弧线图如下：
图5 布地奈德肠溶胶囊药时弧线[6]
布地奈德肠溶胶囊空心Tmax中位值聚积在4.0~5.5 h，极值限度为4.0~5.5 h，餐后Tmax中位值聚积在8.5 h傍边，极值限度为2.3~10.0 h，进食高脂餐明显延后药物的达峰时候。因此空心和餐后考研的采血点联想可作念妥贴的区别，以更准确的描画各自的药动学特征。布地奈德的半衰期极大值约为6.8 h，药物在回肠部位开释活性因素后摒弃较为快速，在给药后48 h血药浓度即明显缩短至Cmax的1/10，因此采血荒谬联想为48 h较为合理。
3、生物等效性评价
保举本品BE考研聘请叠加交叉考研联想，关于适用ABE评价才调的生物等效性评价宗旨，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%限度内。关于适用RSABE评价才调的生物等效性评价宗旨，其
的单侧95%置信区间上限应小于就是零，同期受试制剂与参比制剂的几何均值比的点臆测值应在80.00%-125.00%限度内。
4、国内生物等效性考研开展和申诉情况
原研布地奈德肠溶胶囊于旧年年底在国内批准上市，因此当今仿制药属于注册分类4类，当今在CDE共有两家企业登记和公示了本品的BE考研联想，详备信息可见下表。其中，海南合瑞制药的仿制药上市请求率先于2024年10月12日得到CDE的受理，旨在冲击国内首仿。布地奈德肠溶胶囊原研是在已有制剂的基础上雠校并新增了新的适应症，当今不存在化合物专利，然则原研稀奇的制剂工艺的专利当今在国内依然得到授权，根据CDE的专利信息登记平台，其专利号为CN102088962B，专利保护期届满日为2029年05月07日。
五、追思本文追思了布地奈德肠溶胶囊国内东说念主体生物等效性盘问的近况，以期为行业提供本品种临床考研科学和专科的联想参考。布地奈德肠溶胶囊具有稀奇的制剂工艺和定位开释的特征，况兼BE评价需检会AUC的分段宗旨，疏导特征的品种在临床有打算联想和临床引申阶段均具有一定难度，如好意思沙拉秦肠溶片和布地奈德肠溶胶囊（3 mg）等相通具有上述的特征，我司在雷同品种上领有极为丰富的临床警告，当今依然助力多家企业收效完成好意思沙拉秦肠溶片的BE考研并已申诉上市，况兼也助力深圳市康哲生物科技有限公司代理、Dr. Falk Pharma GmbH捏证的5.1类新药布地奈德肠溶胶囊（3 mg）完成了在中国健康东说念主群的PK特征的临床盘问。基于专科化的临床考研联想和现场引申，我司可为客户提供雷同品种的有打算联想和临床考研现场处分的就业。
六、参考文件[1] 布地奈德肠溶胶囊（JXHS2200109）请求上市时代审评讲述
[2] 布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®NEFECON®）原研入口评释书.
[3] 布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）-2024年国度医保药品目次调治申诉材料(公示版)
[4] Dressman, J. (2023). Comparative Dissolution of Budesonide from Four Commercially Available Products for Oral Administration: Implications for Interchangeably. Dissolution Technologies.
[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Budesonide. 2022.
[6] TARPEYO, FDA Integrated Review, NDA_215935.
[7] kinpeygo-epar-public-assessment-report_en.
IgA布地奈德生物制剂肾病发布于：湖南省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间就业。